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EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI DI FONDO

EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI DI FONDO E IMMUNOSOPPRESSIVI NELLA TERAPIA REUMATOLOGICA

Viste le numerose richieste di sviluppare una ricerca che evidenzi gli effetti collaterali dei farmaci di fondo e autoimmuni nelle cure reumatologiche, porto a conoscenza degli utenti del sito www.reumatoide.it i dati raccolti in merito alla questione in oggetto. Tengo a precisare che le argomentazioni sviluppate, non devono sminuire l'importanza che i farmaci hanno nel controllo di gravi patologie che, se non opportunamente curate, indurrebbero in alcuni casi, danni ben più gravi.
1. ANTIMALARICI (Clorochina, Plaquenil). Sono molecole ad azione lenta, scarsamente attive in monoterapia, ma utilmente impiegate in associazione ad altri farmaci. Sono generalmente ben tollerate. Al fine di prevenire la possibile maculopatia retinica, indotta dalla deposizione di pigmenti metaboliti di tali farmaci, è consigliabile eseguire, in media ogni 12 mesi, esame campimetrico con test a luce rossa.
Principali effetti collaterali del farmaco:
Cheratite, retinopatia, disturbi gastrointestinali, sintomi mucocutanei
2. D-PENICILLAMINA (Pemine). Molecola ad azione lenta scarsamente attiva in monoterapia. La posologia raccomandata nell'AR è di 4-6 cpr/die, da raggiungere in tempi prolungati. Gli effetti collaterali più temibili sono la proteinuria (fino alla sindrome nefrosica) e la piastrinopenia. La reversibilità di tali effetti collaterali è correlata al loro precoce riconoscimento con immediata sospensione del farmaco. Esame emocromocitometrico completo ed esame urine completo sono raccomandati almeno una volta al mese. Questo farmaco è raramente impiegato nel ns centro.
3. SALI D'ORO INTRAMUSCOLARI (Fosfocrisolo, Tauredon). Sono molecole ad azione lenta scarsamente attive in monoterapia, ma talvolta impiegati in schemi associativi. Gli effetti collaterali più temibili sono l'eritrodermia e la mucosite, la proteinuria (fino alla sindrome nefrosica) e la piastrinopenia. La reversibilità di tali effetti collaterali è correlata al loro precoce riconoscimento con immediata sospensione del farmaco. Esame emocromocitometrico completo ed esame urine completo sono raccomandati almeno una volta al mese. Rispetto al passato noi impieghiamo raramente questi farmaci nelle fasi precoci di malattia.
Sintetizzati ecco i principali effetti collaterali del farmaco:
Sintomi cutanei, anemia, trombocitemia, leucopenia, proteinuria (lieve), diarrea.
4. SULFASALAZINA (Salazopyrin). Molecola ad azione lenta con riconosciuta efficacia nel controllo del quadro clinico dell'AR e delle forme sieronegative (Artrite Psoriasica, Artrite Enteropatica, Spondilite Anchilosante). La posologia raccomandata nell'AR è di 4 cpr/die, da raggiungere in tempi prolungati. Gli effetti indesiderati sono numerosi, ma generalmente rari: intolleranza gastrica (frequente), reazioni cutanee, leucopenia e piastrinopenia, epatite, proteinuria, azospermia. La reversibilità di tali effetti collaterali è correlata al loro precoce riconoscimento con immediata riduzione della posologia o sospensione del farmaco. Esame emocromocitometrico completo, transaminasemia ed esame urine completo sono raccomandati almeno una volta al mese. Impieghiamo questo farmaco frequentemente in associazione al Methotrexate. La necessità di assumere 4 compresse al giorno è mal gradito dai malati che già devono ingerire numerosi altri farmaci.
Riassumento i principali effetti collaterlai sono:
Leucopenia, sintomi cutanei, aumento delle transaminasi, cefalea, cambiamenti di umore, disturbi gastrointestinali.
5. METHOTREXATE. E' il farmaco che ha raccolto i maggiori consensi di provata efficacia terapeutica nell'AR. La posologia efficace varia tra 10 e 20 mg/settimana per os o per via i.m. I boli e.v. sono generalmente gestiti in day-hospital. Può essere validamente associato, con incremento di efficacia anti-reumatica, a Idrossiclorochina, Sali d'oro, Sulfasalazina, Ciclosporina. Il farmaco è teratogeno ed è necessario porre in atto una appropriata contraccezione, nelle donne in età fertile, al fine di prevenire il danno embrio-fetale. Sia per l'uomo che per la donna che assumono Methotrexate è sconsigliato indurre o intraprendere una gravidanza prima di tre mesi dalla sospensione. L'assunzione contemporanea di alcoolici o FANS può condizionare danno epatitico tossico anche grave. L'epatite (con ipertransaminasemia) è estremamente frequente in soggetti con HBsAg o HCV-Ab; in tali pazienti ne è sconsigliato l'impiego. In taluni pazienti l'intolleranza gastrica del farmaco (nausea e vomito) è prevenuta dal concomitante impiego di vitamina B12. Sono infine descritte citopenie ematologiche (anemia macrocitica, leucopenia) che possono essere prevenute dalla assunzione di folati. Impieghiamo questo farmaco fin dalle fasi più precoci di malattia. E' generalmente ben tollerato ed è gradita al malato la singola assunzione settimanale. Si raccomanda (il farmaco fa incrementare i valori di omocisteinemia) di impiegare acido folico almeno 3 giorni la settimana, a distanza dall'assunzione del Methotrexate. Eseguire ogni 2 mesi GOT, GPT ed emocromo completo.
Principali effetti collaterali del farmaco:
Fibrosi polmonare, fibrosi epatica, nausea ed altri effetti gastrointestinali, aumento delle transaminasi, diarrea.
6. CICLOSPORINA A (Sandimmun Neoral). Immunodepressore di recente impiego che si è dimostrato efficace nella prevenzione della evoluzione del danno anatomico articolare. Nell'AR viene impiegato a bassa posologia (2.5-4 mg/Kg/die) evitando in tal modo l'evidenza degli effetti collaterali maggiori osservati nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo. Il paziente viene edotto di un possibile incremento della peluria corporea e della possibile ipertrofia gengivale (prevenuta da una corretta igiene del cavo orale e massaggio gengivale). Gli effetti collaterali maggiori sono l'ipertensione arteriosa (frequente nei soggetti già ipertesi) e il danno renale su base vascolare, se non viene monitorata la creatininemia. Monitoraggio frequente della pressione arteriosa e controllo, almeno mensile, della creatinina e dell'esame urine possono permettere la prevenzione del danno nefrovascolare mediante riduzione della posologia o sospensione del farmaco. Prediligiamo l'impiego della ciclosporina nelle fasi precoci di malattia, specie nei soggetti giovani. Associato al Methotrexate dimostra una efficacia maggiore delle altre associazioni e per ciò è da noi frequentemente impiegato. In gravidanza, quando la malattia permane attiva, è stato da noi impiegato con successo e abbiamo descritto la normale risposta immunitaria dei neonati.

LEFLUNOMIDE (Arava). Inibitore della sintesi delle pirimidine. In Italia è da poco disponibile, ma vi sono numerose evidenze cliniche che ne documentano in modo scientifico l'efficacia. Il farmaco può essere prescritto nelle forme attive di artrite reumatoide, mediante la presentazione del piano terapeutico stilato dallo specialista. La nostra esperienza è solo iniziale e relativa a malati con artrite resistente. Non viene comunemente associato al Methotrexate e ne rappresenta una alternativa. Impiegato alla posologia di 20 mg/die. Tra gli effetti collaterali segnalati, anche se non gravi: Diarrea, alopecia, ipertransaminasemia ed epigastralgie. Abbiamo osservato taluni dimagramenti significativi. Il farmaco è altamente teratogeno. Deve essere assolutamente prevenuta la gravidanza. Necessario wash-out con alto dosaggio di colestiramina o con carbone vegetale in caso la donna in trattamento desideri una gravidanza. L'American College of Rheumatology pone questo farmaco, come il Methotrexate, tra i farmaci anti-reumatici di prima scelta per la prevenzione dell'evoluzione dell'AR, fin dall'esordio.
INFLIXIMAB (Remicade). è un anticorpo chimerico , umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa ( Tumor Necrosis Factor ), ma non alla linfotossina alfa.
In vivo l'Infliximab forma rapidamente complessi stabili con il TNF - alfa, processo che porta alla perdita dell'attività biologica del TNF- alfa. Il farmaco può essere somministrato solo in Ospedale, in ambiente specialistico reumatologico, anche considerati gli elevati costi. Sono previste infusioni endovenose lente (2 ore almeno), 3 mg/Kg, ogni due mesi. E' raccomandata l'associazione con Methotrexate. Autorizzato per la terapia dell'AR attiva, evoluta, dove siano fallite associazioni terapeutiche che comprendessero Methotrexate alla posologia di almeno 15 mg/settimana. Il Remicade, si è dimostrato molto efficace. Oltre 70% dei malati con AR refrattaria ad altri trattamenti hanno risposto in modo significativo al farmaco. E' stato osservato l'arresto della progressione del danno anatomico articolare; per questo motivo è in corso una sperimentazione nella AR di recente insorgenza. Gli effetti collaterali di più frequente osservazione sono: infezioni e reazioni vasomotorie durante l'infusione. Segnalate riaccensioni anche gravi di pregresse tubercolosi. La tubercolosi latente va ricercata (RX torace e Mantoux) prima dell'inizio della terapia e, nel caso, profilassata con Isoniazide e B6, come da linee guida ministeriali. I malati sottoposti a questa terapia vengono sottoposti a visite ed esami molto frequenti. Non vi sono dati in gravidanza che va quindi prevenuta.
Il Remicade è indicato nel trattamento del morbo di Crohn in fase attiva, nei pazienti che non abbiano risposto al trattamento con corticosteroidi o immunosoppressori , e nel morbo di Crohn fistolizzante nei pazienti non responder alla terapia convenzionale.
Tubercolosi dopo somministrazione di Infliximab
In alcuni pazienti trattati con Infliximab è insorta tubercolosi, in una forma grave, minacciante la vita.
In molti casi questi report sono pervenuti da Paesi che hanno un'alta incidenza di tubercolosi ed anche nei pazienti che sono stati precedentemente trattati con immunosoppressori e/o corticosteroidi.
In un numero significativo di casi, l'inizio della tubercolosi in forma attiva è avvenuto dopo 3 infusioni o anche meno.

ETANERCEPT (Enbrel). Terapia biologica (recettore solubile chimerico del Tumor Necrosis Factor (TNF?), citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo centrale nella patogenesi dell'AR. Il farmaco può essere dispensato solo in Ospedale, in ambiente specialistico reumatologico, anche considerati gli elevati costi. Sono previste due iniezioni sottocute ogni settimana che il paziente effettua a domicilio. Autorizzato per la terapia dell'AR attiva, evoluta, dove siano fallite associazioni terapeutiche che comprendessero Methotrexate alla posologia di almeno 15 mg/settimana. Farmaco molto efficace, non necessariamente da associare al Methotrexate. Negli USA è raccomandato anche nelle fasi precoci di malattia. Gli effetti collaterali di più frequente osservazione sono: infezioni e reazioni cutanee locali, nel sito di iniezione. Segnalate riaccensioni anche gravi di pregresse tubercolosi. Come per Infliximab va effettuata la ricerca della TBC latente ed eseguita, nel caso, la profilassi. I malati sottoposti a questa terapia presso il nostro centro vengono sottoposti a visite ed esami ogni due mesi. Molto efficace nel controllo di segni e sintomi. Di prima scelta nelle forme pediatriche. Non vi sono dati in gravidanza che va quindi prevenuta.
ANAKINRA (Kineret). Terapia biologica (recettore solubile dell'interleuchina-1), citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo importante nella patogenesi dell'AR. Il farmaco può essere dispensato solo in Ospedale, in ambiente specialistico reumatologico, anche considerati gli elevati costi. Sono previste iniezioni sottocute quotidiane che il paziente effettua a domicilio. Autorizzato per la terapia dell'AR attiva, evoluta, dove siano fallite associazioni terapeutiche che comprendessero Methotrexate alla posologia di almeno 15 mg/settimana. Farmaco molto efficace, non necessariamente da associare al Methotrexate. Gli effetti collaterali di più frequente osservazione sono: infezioni e reazioni cutanee locali, nel sito di iniezione. I malati sottoposti a questa terapia presso il nostro centro vengono sottoposti a visite ed esami ogni due mesi. Molto efficace nel controllo di segni e sintomi. Non vi sono dati in gravidanza che va quindi prevenuta.
ADALIMUMAB (Humira). Terapia biologica (anticorpo monoclonale umano) anti-Tumor Necrosis Factor (TNF?), citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo centrale nella patogenesi dell'AR. Il farmaco può essere dispensato solo in Ospedale, in ambiente specialistico reumatologico, anche considerati gli elevati costi. Sono previste iniezioni sottocute (una ogni 15 giorni). L'associazione con Methotrexate ne potenzia l'azione. Gli effetti collaterali di più frequente osservazione sono: infezioni e reazioni vasomotorie durante l'infusione. Segnalate riaccensioni anche gravi di pregresse tubercolosi. La tubercolosi latente va ricercata (RX torace e Mantoux) prima dell'inizio della terapia e, nel caso, profilassata con Isoniazide e B6, come da linee guida ministeriali. I malati sottoposti a questa terapia presso il nostro centro sono attualmente in osservazione nell'ambito di una sperimentazione clinica preregistrativa.
Adalimumab nel trattamento dell'artrite reumatoide.

L'FDA ha approvato Adalimumab ( Humira ) nel trattamento dell'artrite reumatoide.

Humira è un anticorpo monoclonale di derivazione umana, che si lega al TNF alfa ( Tumor Necrosis Factor ). Il TNF alfa è una sostanza coinvolta nei processi infiammatori e nelle risposte di tipo immunitario. I pazienti con artrite reumatoide hanno alti livelli di TNF nel liquido sinoviale.

Adalimumab, come altri antagonisti del TNF, risulta efficace nel controllare i sintomi dell'artrite reumatoide.
Humira è stato approvato con l'indicazione: riduzione dei segni e dei sintomi e rallentamento della progressione del danno strutturale nei pazienti adulti con artrite reumatoide moderata-grave , attiva , non responder ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia ( DMARD ).
Humira può essere impiegata da solo o in associazione al Metotrexato o ad altri DMARD.
L'efficacia e la sicurezza dell'Adalimumab è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati, in doppio cieco. L'Adalimumab ha ridotto i segni ed i sintomi dell'artrite reumatoide in più del 50% dei pazienti.
L'associazione Adalimumab e Metotrexato ha dimostrato di ridurre il deterioramento delle articolazioni rispetto al solo trattamento con Metotrexato.
Humira è somministrato per via sottocutanea.
Nei pazienti trattati con gli antagonisti del TNF, sono stati riportate gravi infezioni ( tubercolosi, sepsi), effetti neurologici e insorgenza di linfomi.
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascun flaconcino contiene 25 mg di etanercept.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l'Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema di espressione mammifero di cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell'immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell'IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton. La potenza viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l'inibizione della crescita mediata dal TNF??della linea cellulare A375. L'attività specifica di etanercept è di 1,7 x 10 6 unità/mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici
modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato), è risultata inadeguata.
Trattamento dell'artrite cronica giovanile poliarticolare in fase attiva in bambini di età comprese tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide.
Adulti (18-64 anni). La dose raccomandata per una risposta terapeutica ottimale è di 25 mg di Enbrel, ricostituiti con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, da somministrare due volte a settimana per iniezione sottocutanea. 25 mg somministrati una volta a settimana danno una risposta più lenta e possono essere meno efficaci.
Pazienti anziani ( > 65 anni)
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.
Bambini ed adolescenti ( > 4 fino a < 18 anni)
0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose) dopo ricostituzione di 25 mg di Enbrel in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni tra le dosi.
Insufficienza renale ed epatica
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sepsi o rischio di sepsi.
Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego
Infezioni
Nei rapporti di post-marketing sono stati segnalati, con l'uso di Enbrel, sepsi ed infezioni gravi (letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Molti di questi eventi gravi si sono verificati in pazienti con malattie di base che, in aggiunta alla loro artrite reumatoide, potevano predisporli alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l'uso di Enbrel in pazienti con un'anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
Reazioni allergiche
Durante gli studi clinici, sono state raramente riportate (< 1%) reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata

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