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FALLIMENTO DEL PRIMO ANTI TNF IN PAZIENTI AR: CONSIDERARE LO SWITCH A RITUXIMAB

FALLIMENTO DEL PRIMO ANTI TNF IN PAZIENTI AR: CONSIDERARE LO SWITCH A RITUXIMAB - MALATTIE REUMATICHE

Secondo un recente studio osservazionale prospettico, i pazienti con artrite reumatoide che “passavano” a rituximab dopo il fallimento di un inibitore del TNFα (anti-TNF) sembravano stare meglio rispetto a quelli trattati con un secondo anti-TNF.

Il verbo “passare” in questo specifico contesto viene frequentemente sostituito, anche in Italia, dall’inglese to switch, spesso opportunamente coniugato.
Non a caso, lo studio che si è proposto di valutare tollerabilità ed efficacia pratica di rituximab in seconda linea, dopo il fallimento di un primo anti-TNF versus il passaggio ad un secondo anti-TNF, si chiamava proprio SWITCH-RA (1).

Tale studio, sponsorizzato da Roche, ha visto l’arruolamento di 405 pazienti affetti da artrite reumatoide (AR), che avevano switchato a rituximab (Rituxan®, Mabthera®) dopo insufficiente risposta primaria o secondaria al primo anti-TNF, e/o in seguito all’insorgenza di eventi avversi.
Lo studio prevedeva anche un secondo braccio di controllo, per il quale sono stati reclutati 323 pazienti con AR che, dopo aver fallito il primo anti-TNF, avevano iniziato un secondo anti-TNF.

I soggetti coinvolti nello studio provenivano da Europa, Sud America e Canada. La maggior parte di questi pazienti erano donne di mezza età con diagnosi di AR da almeno 8 anni, trattate con il primo anti-TNF per circa 2 anni.
Rituximab è un anticorpo monoclonale anti linfociti B CD20+, il cui target molecolare è dunque differente rispetto agli inibitori del TNFα.
Dopo 6 mesi, i pazienti in trattamento con rituximab hanno riportato un miglioramento rispetto al baseline, che è risultato essere statisticamente significativo rispetto a quello osservato nell’altro gruppo di pazienti; in media l’attività di malattia (DAS28 calcolato sulla base della velocità di eritrosedimentazione) del gruppo trattato con rituximab si era infatti ridotta di 1,5 punti, contro una riduzione di 1.1 punti (p=0,007) per il gruppo di pazienti passati al secondo anti-TNF.

I pazienti trattati con rituximab avevano al baseline una più elevata attività di malattia rispetto ai pazienti passati al secondo anti-TNF (DAS28 medio di 5,2 contro 4,8 rispettivamente, p<0,0001), probabilmente perché nella normale pratica clinica lo specialista tende a preferire rituximab in seconda linea per i pazienti con una condizione clinica più severa.
Lo studio purtroppo non richiedeva di indicare il nome del primo anti-TNF con cui i pazienti erano stati trattati.
I risultati di questo studio osservazionale sono risultati preziosi nel fornire evidenze direttamente nella real-life.

“I pazienti tendono a raggiungere una migliore risposta clinica nell’arco di 6 mesi se ricevono rituximab in alternativa ad un secondo anti-TNF” – spiegano il Dr. Paul Emery dell’Università di Leeds (UK) ed i suoi colleghi.
Questi risultati, inoltre, supportano l’attuale indicazione dell’FDA sull’utilizzo di rituximab associato a methotrexate, in adulti che non rispondono in maniera adeguata e/o che non tollerano un anti-TNF.

Da una sottoanalisi dei dati raccolti è tuttavia emerso che rituximab mantiene il suo vantaggio statistico solo se usato in soggetti con artrite sieropositiva (−1,6 per AR sieropositive vs −1,2 AR sieronegative; p=0,011), che comunque costituivano circa l'80% della popolazione in studio. In particolare tale differenza è risultata ancora più significativa considerando i pazienti sieropositivi che avevano switchato a rituximab per inefficacia piuttosto che per intolleranza (−1,9  vs −1,5 rispettivamente; p=0,021).

Anche se i pazienti sieronegativi avevano mostrato miglioramenti più sensibili a 6 mesi, al baseline non vi era alcuna differenza significativa tra pazienti nei due gruppi di trattamento.
A causa del minor numero di pazienti sieronegativi, lo studio è stato "sottodimensionato per rilevare piccole differenze". Tali risultati coincidono con quelli di "studi recenti, che riportano un miglioramento della risposta clinica a rituximab in pazienti sieropositivi", hanno affermato i ricercatori.
In una seconda sottoanalisi, rituximab ha mantenuto il suo vantaggio (riduzione del DAS28) solo in quei soggetti che avevano interrotto il primo anti-TNF per inefficacia (−1,7 del gruppo trattato con rituximab vs −1,3 per gruppo trattato con il secondo anti-TNF; p=0,017), ma non in quelli che lo avevano interrotto per intolleranza (−0,7 vs −0,7; p=0,894).

Questo risultato è perfettamente coerente con quanto precedentemente affermato, perché quando il primo anti-TNF non funziona è possibile che il paziente non abbia un’artrite reumatoide mediata dal TNF-alfa. Stessa cosa si verifica quando si ha una perdita di efficacia secondaria ad un anti-TNF, probabilmente dovuta allo sviluppo di anticorpi diretti contro il farmaco stesso. In entrambe le situazioni “l’utilizzo di un farmaco biologico con diverso meccanismo d’azione, come ad esempio rituximab, è probabilmente la scelta migliore”, hanno affermato il Dr. Emery ed i suoi colleghi.

Quanto al profilo di tollerabilità, la polmonite è stata riscontrata nello 0,7% dei pazienti in trattamento con rituximab e nello 0,2% dei pazienti switchati al secondo anti-TNF. Anche le infezioni del tratto urinario sono state osservate nello 0,7% dei pazienti trattati con rituximab, tuttavia nessun paziente dell’altro gruppo ne ha riferito i sintomi.

Un paziente del gruppo in trattamento con anti-TNF è risultato positivo al test per la tubercolosi, ma grazie alla profilassi non si sono verificati problemi di slatentizzazione.
Infine, a due pazienti del gruppo trattato con anti-TNF è stato diagnosticato un carcinoma a cellule squamose di nuova insorgenza, mentre un paziente trattato con rituximab ha sviluppato un cancro della prostata ed un secondo la macroglobulinemia di Waldenstrom.
Il profilo di tollerabilità di rituximab in seconda linea era dunque comparabile a quello degli anti-TNF.

In conclusione, lo studio SWITCH-RA è stato in grado di fornire dati originali direttamente dalla real-life, che indicano come lo switch a rituximab anziché verso un anti-TNF in pazienti AR che avevano fallito il primo anti-TNF sia associato con una migliore risposta clinica. Questa differenza era particolarmente evidente in pazienti con AR sieropositiva e in quei pazienti che avevano fallito il primo anti-TNF per inefficacia.

Francesca Sernissi (febbraio 2014)

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