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GOLIMUMAB SICURO ALMENO QUANTO GLI ANTI TNFα: PRESENTATI I RISULTATI

GOLIMUMAB SICURO ALMENO QUANTO GLI ANTI TNFα: PRESENTATI I RISULTATI - MALATTIE REUMATICHE

Golimumab sicuro almeno quanto gli altri anti TNF α: Presentati i risultati a 3 anni di esposizione

 

Notizie rassicuranti relative al più giovane della famiglia degli anti-TNFα ci giungono in questo inizio d’anno con uno studio pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases dai ricercatori dell’Università Massachusetts. Una pooled-analysis di 5 diversi studi clinici randomizzati di fase III ha infatti dimostrato che il profilo di sicurezza di golimumab è sovrapponibile a quello dei fratelli maggiori infliximab, adalimumab ed etanercept.
L’analisi condotta dal Dr. Jonathan Kay e dalla sua équipe ha coinvolto un totale di 2303 pazienti affetti da Artrite Reumatoide (AR, 67.0%), Artrite Psoriasica (AP, 17.6%) e della Spondilite Anchilosante (SA, 15.5%), seguiti in un follow up di oltre 3 anni (1). Complessivamente i pazienti inclusi nell’analisi, di cui circa il 65% erano donne, avevano un’età media di 49 anni e una durata media di malattia pari a 8 anni. In ciascun studio, golimumab era stato somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane, alla dose di 50 o 100 mg in pazienti con AR, AP o AS attiva.
In uno studio (GO-BEFORE) i pazienti AR inclusi erano naïve al methotrexate, mentre negli altri due studi erano precedentemente risultati inadeguati al trattamento con methotrexate (GO-FORWARD) o con anti-TNFα (GO-AFTER). Nella pubblicazione (ma non nella pooled-analysis) sono stati descritti anche i risultati di uno studio di fase IIb, sebbene al solo scopo di valutare l’insorgenza di eventi avversi rari in pazienti AR con risposta inadeguata al methotrexate.


Quanto all’artrite psoriasica e alla spondilite anchilosante, gli studi oggetto dell’analisi (GO-REVEAL e GO-RAISE, rispettivamente) avevano incluso unicamente pazienti con risposta inadeguata a DMARDs e FANS.
La fase in doppio cieco contro placebo si è protratta fino alla 24a settimana (52a nello studio GO-BEFORE), con possibilità di early escape alla 16a settimana (28a nel GO-BEFORE). Successivamente ogni paziente riceveva 50 o 100 mg di golimumab, a discrezione dello sperimentatore. La pooled-analysis ha incluso dati provenienti sia dalla fase in cieco che da quella in aperto.
Complessivamente, 639 pazienti avevano ricevuto placebo, mentre 2226 erano stati trattati con golimumab 50 mg (n=1249) e/o 100 mg (n=1501) fino alla settimana 160 di trattamento. I pazienti non responder potevano passare da placebo a golimumab 50 mg o dal dosaggio di 50 mg a quello di 100 mg (early escape); pertanto alcuni pazienti risultano presenti in più di un braccio di studio.
Gli autori hanno anche valutato l’incidenza di eventi avversi per indicazione terapeutica, osservando come questa dipendesse quasi unicamente dai pazienti con AR, che rappresentavano infatti i 2/3 dell’intera popolazione osservata.
Le percentuali di pazienti che hanno riferito uno o più eventi avversi durante le 160 settimane di trattamento non differivano significativamente fra i tre gruppi di studio (73.6% per il braccio trattato con placebo, 85.6% per il gruppo sottoposto a golimumab 50 mg e 86.7% per quello che ha ricevuto golimumab 100 mg).


Gli eventi avversi diversamente osservati nei tre gruppi di trattamento sono risultati essere: (i) l’insorgenza di infezioni serie - fra cui tubercolosi e altre infezioni opportunistiche, (ii) l’insorgenza di eventi di demielinizzazione e (iii) lo sviluppo di linfomi.
Inoltre, nella fase in aperto, golimumab 100 mg ha mostrato incidenze numericamente superiori di eventi quali infezioni serie, demielinizzazione e linfoma rispetto alla dose di 50 mg, che tuttavia rientravano nell’intervallo di confidenza osservato nel gruppo sottoposto a placebo nella fase in cieco.
Nella fase in aperto, ovvero fino alla settimana 160 di osservazione, l’incidenza di infezioni serie era del 73.6% per il gruppo trattato con placebo (media di settimane di trattamento pari a 28.1), 85.6% per il gruppo sottoposto a golimumab 50 mg (settimane 93.4), e 86.7% per quello che aveva ricevuto golimumab 100 mg (settimane 115.1).
A tal proposito l’autore tiene a precisare che tale risultato è coerente con la letteratura. Infatti il tasso di infezioni serie in pazienti AR trattati con farmaci biologici varia tipicamente da 3 a 8 su 100 pazienti/anno, e per i soli anti-TNF tale incidenza risulta essere aumentata di 1,5-2 volte rispetto all’utilizzo di DMARD non biologici (2).
Anche l’insorgenza di tubercolosi si verificava più comunemente nel gruppo trattato con 100 mg (0,8%) rispetto al gruppo sottoposto al dosaggio inferiore (0,3%); gli autori confermano l’importanza di valutare e monitorare attentamente tubercolosi e infezioni opportunistiche nei pazienti in trattamento con qualunque anti-TNF, in particolare in coloro che provengono da aree endemiche.
L’analisi ha rilevato anche 4 eventi di demielinizzazione, insorti in tre pazienti AR trattati con 100 mg di golimumab. Tuttavia, due di questi pazienti avevano manifestato sintomi coerenti con la demielinizzazione prima dell’inizio della terapia con golimumab, uno dei quali, a differenza degli altri due, non ha mostrato un miglioramento dei sintomi dopo la sospensione del trattamento.
Infine, l’incidenza di linfoma era dello 0,00%, 0,08%, 0,40% per placebo, golimumab 50 mg e golimumab 100 mg rispettivamente. Sebbene il rischio di linfoma non fosse superiore nei pazienti in trattamento con golimumab rispetto a quelli in placebo, vi era un maggior rischio di linfoma nel gruppo trattato con 100 mg rispetto a quello trattato con 50 mg di farmaco.


Tuttavia, Kay e colleghi osservano che 6 casi di linfoma su 7 si erano verificati in pazienti affetti da AR. Di questi casi, 4 erano riferiti a pazienti che avevano fallito in precedenza un anti-TNF (GO-AFTER) e avevano, pertanto, un’attività di malattia più elevata al baseline. Questo risultato non sorprende, dal momento che il rischio di sviluppare un linfoma è più elevato nei pazienti con AR a lungo esposti a stati infiammatori attivi.
Nel corso dei 3 anni di follow up sono deceduti 22 pazienti. La mortalità era dello 0,1% (n=1) per il gruppo assegnato al placebo, 0,5% (n=7) per golimumab 50 mg e 0,9% (n=14) per golimumab 100 mg. Le cause di morte includevano eventi cardiovascolari, cerebrovascolari, tumori ed infezioni.
Quanto all’insorgenza di reazioni al sito di iniezione, sebbene nel gruppo sottoposto a golimumab 100 mg siano state riscontrate in un numero di pazienti (6.7%) e di iniezioni (1.4%) superiori rispetto al gruppo sottoposto a placebo (2.2% e 0.5%) e a quello trattato con golimumab 50 mg (4.7% e 0.8%), nessuna reazione è stata di grado severo o ha portato all’interruzione definitiva del farmaco.
I limiti della presente pooled-analysis, come sottolineato dagli autori stessi, sono la breve durata della fase in doppio cieco verso placebo e la possibilità che i diversi disegni di studio e la differente durata del follow up, nonché l’esiguo numero di eventi avversi seri insorti (morte, tubercolosi, demielinizzazione e linfoma) possano rappresentare dei fattori confondenti.
Inoltre, il confronto fra i due dosaggi di golimumab è limitato dalla più lunga esposizione al dosaggio più elevato e a un possibile bias di selezione, dal momento che pazienti con attività di malattia o stato infiammatorio più marcato potrebbero essere passati con maggior probabilità al dosaggio superiore di golimumab.
Gli autori concludono che i risultati di safety a tre anni confermano che il profilo di sicurezza di golimumab è sovrapponibile a quello degli anti-TNF di precedente generazione, sebbene il dosaggio più elevato di 100 mg necessiti di un maggiore monitoraggio.  Sono comunque ancora in corso le osservazioni sul profilo di sicurezza di golimumab a 5 anni dalla prima esposizione.

 

Pharmastar Gennaio 2014

 

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