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MEETING RIMINI 3° parte

MEETING RIMINI 3° parte - MALATTIE REUMATICHE
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELL'ARTRITE REUMATOIDE (FARMACO BIOLOGICO)
Relatore Dott. Matteo Filippini

Le diapositive in power point, proiettate durante l’esposizione, vanno richieste telefonando al n. 0371-432734

Come abbiamo infatti già osservato gli obiettivi di un trattamento adeguato, sono essenzialmente molteplici, bisogna innanzitutto cercare di arrestare la malattia o come già osservato, di annullare la sintomatologia dolorosa del paziente, che è particolarmente invalidante in quanto cronica, cercando di preservare la qualità di vita di questi pazienti e la loro funzionalità articolare; e come ultima analisi curare il paziente cercando di spegnere la malattia il più velocemente possibile.
 
Per far questo come già in realtà accennato, occorre un approccio multi disciplinare in cui è direttamente coinvolto il reumatologo, ovviamente l'ortopedico, il fisiatra, in cui la successiva tappa risulta essere complementare alle successive.quindi è chiaro che un trattamento farmacologico adeguato spesso e volentieri è propedeutico per una azione chirurgica successiva, oppure per un approccio fisiochinesiterapico. La chirurgia ha un ruolo fondamentale nel gestire un danno irreversibile, prodotto dalla malattia mentre la fisiochinesiterapia ha la possibilità di recuperare parte del danno, soprattutto se di natura reversibile.
Nel considerare tuttavia il trattamento farmacologico per l'artrite reumatoide è fondamentale ricordare che la patologia comunque è di tipo sistemico; è vero che l'organo più intensamente coinvolto è quello articolare, però è altrettanto vero che esiste un interessamento di tipo multi organo, come ad esempio l'interessamento del bulbo oculare con la classica episclerite, è possibile anche un interessamento della sottocute come i noduli reumatoidi, è possibile anche un interessamento polmonare con i noduli reumatoidi, un rischio cardiocircolatorio certamente accentuato in virtù di un'infiammazione cronica ed il rischio di un interessamento dei nervi periferici, in particolar modo del nervo mediano per eventi da compressione estrinseca del nervo stesso.
Questa l'abbiamo già osservata, è una rappresentazione della storia naturale della malattia, che noi possiamo dividere in due fasi sostanziali, una fase precoce ed una tardiva. La fase precoce dal punto di vista sintomatico è la più eclatante, dato che il paziente si lamenta molto della sintomatologia dolorosa, ma è quella che fortunatamente non ammette tutto quel corredo di danni irreversibili tipici della malattia, che invece osserviamo nella fase più tardiva.
In passato l'approccio terapeutico era molto basato sull'attendismo, in sostanza si seguiva l'evoluzione della malattia, si agiva per scalini; vale a dire se la patologia appariva in un certo qual modo moderata o assolutamente tranquilla, si utilizzavano farmaci più modesti mentre si riservavano i farmaci più aggressivi in una fase tardiva. In realtà i risultati che si sono tenuti con questo tipo di approccio terapeutico non erano particolarmente entusiasmanti, in quanto rallentavano in parte l'evoluzione della malattia, ma non arrestavano il decorso. In realtà invece l'obiettivo attuale è molto pretenzioso, perché si vuole arrestare completamente la progressione della malattia cercando di bloccare l'infiammazione il più rapidamente possibile, ed effettivamente prevenire il più possibile le possibili l'evoluzioni dell'organo articolare, che sono osservate nelle vecchie generazioni. In sostanza quello che è emerso dall'esperienza quotidiana è che la patologia agisce molto rapidamente; già entro i primi tre mesi alcuni studi hanno documentato che il 25% dei pazienti hanno la presenza di erosioni come danno potenzialmente irreversibile, entro un anno il 60% dei pazienti presenta questo tipo di alterazioni, quindi è fondamentale agire per tempo.
L'approccio passato era estremamente di tipo gerarchico definito a piramide, mentre nel nuovo approccio si pone al centro dell'attenzione ovviamente il paziente, e dai vari punti di vista l'obiettivo è quello di utilizzare tutte le armi che abbiamo a disposizione, comprese quelle più potenti al fine di spegnere più precocemente la malattia.
Nel tentativo quindi di trattare adeguatamente il paziente sul piano farmacologico, è fondamentale agire sul punto debole della malattia, quindi conoscerne la patogenesi e quindi quelli che sono i protagonisti diretti della patologia stessa. In tal senso possiamo dire che, se da una parte conosciamo poco, relativamente ai fattori di rischio così come ai fattori di rischio comi ai fattori eziologici direttamente coinvolti nello sviluppo della patologia, anche se possiamo dire che i fattori ambientali, molto probabilmente di natura virale e gli stessi fattori di predisposizione genetica, possono comunque creare substrato su cui si può instaurare l'artrite reumatoide; conosciamo molto bene quelle cellule del sistema immunitario che partecipano attivamente alla problematica infiammatoria. E questo include i linfociti T i linfociti B e le cellule monolito macrofagiche, quindi se da una parte abbiamo i fatti cosiddetti di vecchia generazione:
 
METHOTREXATE - CICLOSPORINA - SULFASALAZINA - LEFLUNOMIDE - IDROSSICLOROCHINA - AZATIOPRINA - SALI D'ORO.
 
Dall'altra parte abbiamo invece una serie di farmaci mirati verso una serie di molecole che vengono iperespresse nel corso dell'artrite reumatoide:

INFLIXIMAB - ETANERCEPT - ADALIMUMAB - ANAKINRA (agisce contro l'interleuchina 1) -
RITUXIMAB(contro i linfociti B attivi) - ABATACEPT. (agisce sui linfociti T attivati).
 

 
I primi tre farmaci agiscono in modo molto simile anche se in realtà hanno delle differenze importanti sul piano molecolare. L'indicazione per l'utilizzo di questi farmaci è assolutamente precisa ed è determinata dalle indicazioni dello studio ANTARES presente in Italia E' fondamentale ovviamente che il paziente abbia una patologia attiva, che ci sia stata una refrattarietà a terapie precedenti, tra cui il methotrexate, e che ovviamente non esistano controindicazioni al loro impiego; primo fra tutti: il rischio tubercolare, infezione epatitica sia di tipo B che C in atto, ovviamente vengono esclusi i soggetti con una neoplasia nota, soggetti con neuropatie demineralizzanti note, scompensati, e uno stato di gravidanza noto.
 
Senza ombra di dubbio possiamo dire che i farmaci Anti.TNF Alfa sono i più efficaci attualmente per l'artrite reumatoide. Diversi studi sia osservazionali sia clinici hanno dimostrato la netta superiorità rispetto ai farmaci tradizionali e questo l'abbiamo noi stessi toccato con mano con uno studio osservazionale, realizzato il Lombardia che ha arruolato più di 1000 pazienti con A.R.
 
Da tutte queste elaborazioni ciò che è emerso, è che il miglioramento medio di tutti questi soggetti è di circa il 50% e che addirittura il 30% arriva alla remissione. Addirittura abbiamo una risposta buona e moderata in circa 84% dei pazienti, e questo per quanto riguarda l'attività di malattia.
 
Per la disabilita allo stesso modo questo indice che viene molto utilizzato in reumatologia, può indicare quando un'A.R. compromette la qualità di vita del paziente e anche in questo caso il miglioramento è stato medio, in circa il 50%.
 
Terzo aspetto che riguarda sempre l'efficacia, la combinazione adeguata dei farmaci di fondo con gli anti TNF non solo permette di ridurre l'attività erosiva della malattia, ma addirittura alcune erosioni già presenti potrebbero essere recuperate dallo stesso organismo (omeostasi) in modo naturale. Teniamo conto però che un quarto dei pazienti devono sospendere il farmaco per inefficacia, in questo caso possiamo pensare di passare comunque ad un altro farmaco Anti TNF.
 
Abbiamo detto che sono tre i disponibili, che agiscono allo stesso modo ma che hanno delle differenze sostanziali. Infatti se noi passiamo ad un altro farmaco Anti TNF Alfa, abbiamo una probabilità estremamente alta di ottenere una risposta estremamente favorevole. In questo caso circa i 2/3 dei pazienti, il cui risultato con un primo farmaco Anti TNF risultato inefficace ha risposto estremamente bene utilizzando altri farmaci di questa categoria. Possiamo mantenere la sua terapia di fondo oppure pensare a tutta una serie di farmaci biologici già disponibili, o attualmente allo studio la cui indicazione è proprio legata all'inefficacia della terapia anti TNF alfa.
 
In termini di sicurezza: ovviamente l'obbiettivo fondamentale di ogni medico è prima di tutto evitare di nuocere, e cercare di ottenere una risposta favorevole. Gli effetti collaterali che sono stati da studi e dall'esperienza quotidiana sono essenzialmente questi:
 

 
1. Malattie infettive, incluso TBC e sepsi
 
2. Comparsa di autoanticorpi e malattie autoimmuni
 
3. Neoplasie, linfomi e altre anomalie ematologiche
 
4. Aggravamento dello scompenso cardiaco congestizio
 
5. Sindromi demielinarizzanti/neuropatie
 
6. Reazioni da infusione e reazioni nel sito di iniezione.
 

 
Queste sono quelle riportate nei foglietti illustrativi del farmaco. In realtà non bisogna assolutamente spaventarsi; se pensiamo ad esempio al foglio illustrativo dell'aspirina che ha tutta una serie di effetti collaterali potenzialmente lesivi se non mortali, di seguito i principali citati:
 
EFFETTI COLLATERALI ACIDO ACETILSALICILICO
 
Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente sono a carico dell'apparato gastrointestinale.
Questi disturbi possono essere parzialmente alleviati assumendo il medicinale a stomaco pieno. La maggior parte degli effetti indesiderati sono dipendenti sia dalla dose che dalla durata del trattamento.
 
Gli effetti indesiderati osservati con l'acido acetilsalicilico sono generalmente comuni agli altri FANS.
Disordini del sangue e del sistema linfatico
Prolungamento del tempo di sanguinamento.
Disordini del sistema nervoso
Cefalea, vertigini.
Raramente: sindrome di Reye (*)
Disordini uditivi e vestibolari
Tinnito (ronzio/fruscio/tintinnio/fischio auricolare).
Disordini respiratori, toracici e mediastinici
Asma, rinite.
Disordini gastrointestinali
Sanguinamento gastrointestinale (occulto), disturbi gastrici, pirosi, dolore epigastrico, dolore addominale, vomito, diarrea, nausea.
Raramente: erosione e/o ulcerazione e/o perforazione e/o emorragia gastrointestinale, ematemesi (vomito di sangue o di materiale "a posa di caffè"),

 

melena (emissione di feci nere, picee), esofagite.
Disordini epatobiliari
Raramente: epatotossicità (lesione epatocellulare generalmente lieve e asintomatica) che si manifesta con un aumento delle transaminasi.
Disordini cutanei e sottocutanei
Angioedema e/o orticaria e/o eritema (associate a reazioni di ipersensibilità).
Disordini renali ed urinari
Alterazione della funzione renale (in presenza di condizioni di alterata emodinamica renale).
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Reazioni di ipersensibilita':
Asma, angioedema, orticaria, nausea, vomito, dolore addominale crampiforme, diarrea, eritema, rinite (rinorrea profusa), congiuntivite.
Raramente: anafilassi.
(*) Sindrome di Reye (SdR)
 
Qui si tratta sempre e comunque di valutare il rischio beneficio, rischio valutato sia nell'utilizzo del farmaco che nel non utilizzo, tenendo conto della patologia particolarmente aggressiva.
Infatti è descritto che un'A.R. lasciata a se, espone il soggetto ad un rischio più elevato di patologie cardiocircolatorie, di infezioni severe già di per se, addirittura anche un rischio elevato di linfomi.
Il rischio infettivo c'è ed è legato all'utilizzo dei farmaci Anti TnF Alfa, in quanto risultano essere immunomodulatori, rischio elevato per le infezioni di tipo batterico, che però possiamo gestire in che modo: Innanzi tutto una selezione a monte del paziente, abbiamo già detto l'importanza di uno screening per la tubercolosi, la stessa cosa per l'epatite, programmando eventuali interventi chirurgici, cadendo ad esempio a metà con una terapia con Infliximab oppure sospendendo preventivamente Embrel ed Humira, un'adeguata profilassi antibiotica alle prime avvisaglie di un'infezione, mantenendo poi un strettissimo rapporto con il paziente sia direttamente, che utilizzando linee telefoniche dedicate a questo problema. Sul rischio neoplastico possiamo dire che allo stato attuale non esiste. Vale a dire che ormai più studi, compreso anche il nostro realizzato pochi mesi fa, afferma che effettivamente la terapia con Anti TnF Alfa non espone ad un rischio più elevato di patologie neoplastiche.
E' chiaro comunque che il farmaco non deve essere somministrato in pazienti che abbiano già avuto una storia di neoplasia in passato e comunque tenere sempre sotto stretto controllo il malato.
Sul rischio autoimmunità, è descritto che in corso di terapia Anti TnF Alfa si possono sviluppare degli auto anticorpi contro Antigeni Self dell'organismo, questo può predisporre all'insorgenza di una sindrome che si manifesta in forma cutanea, con delle papule, con delle reazioni di tipo eritematoso; in ogni caso occorre sospendere il farmaco.
Sul rischio scompenso cardiaco, possiamo dire che, anche in questo caso il fatto che tale farmaco possa addirittura essere causa di uno scompenso cardiaco è assolutamente fugato, quello che ad esempio è stato descritto è che un soggetto con scompenso, possa essere disturbato dall'utilizzo del farmaco, perciò quello che noi facciamo è di evitare la somministrazione dello stesso ai malati compromessi sul piano cardiologico.
 
Le reazioni al farmaco possono essere Locali o Sistemiche, le locali si riferiscono soprattutto ad Embrel ed Humira, con eritemi, ponfi a livello cutaneo, che si risolvono in tempi rapidissimi, oppure sistemiche molto rare ma descritte, cefalea, palpitazioni cardiache, turbe presso rie, in ogni caso siamo pronti ovviamente ad affrontare le diverse problematiche con modificazioni della velocità d'infusione, oppure con farmaci più impegnativi.
Sugli anziani abbiamo voluto analizzare il grado di efficacia di questi farmaci. Nei pazienti ultra 65enni, quello che è trapelato in termini di efficacia è che questi farmaci sono facilmente sovrapponibili a quelli di un soggetto giovane, in termini di sicurezza il profilo è assolutamente ottimale con particolare attenzione al capitolo infettivo, la disabilita invece migliora in modo più lento rispetto ad un soggetto più giovane e questo ci ha fatto pensare che sia meglio utilizzare un approccio fisiochinesiterapico nell'anziano sempre più precocemente.
 
All'orizzonte arrivano intanto nuovi farmaci:
 
RITUXIMAB
ABATACEPT
TOCILIZUMAB
CERTOLIZUMAB
 
 

 

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