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METABOLISMO E IMMUNITA'

TRATTO DALLA RIVISCA "LE SCIENZE" A CURA DI VIVIANA

Negli ultimi decenni gli studi sul sistema immunitario hanno permesso di svelare molti meccanismi responsabili dello sviluppo e della progressione di numerose patologie, permettendo di elaborare strategie diagnostiche e terapeutiche. Alcune recenti scoperte hanno mostrato che il sistema immunitario svolge i suoi compiti in un contesto più ampio di quanto si ritenesse in passato, dal momento che influenza direttamente altri sistemi e ne è influenzato. Per esempio, si è visto che la concentrazione di leptina (dal greco “”pt?, leptòs,=sottile) nel sangue influenza in misura significativa il sistema immunitario ed è a sua volta modulata dall'attività dello stesso. Questo legame è sorprendente, almeno in parte perché la leptina è un ormone prodotto principalmente dalle cellule del tessuto adiposo, la cui funzione principale e quella di regolare il metabolismo basale e funzione riproduttiva. Proprio per questa sua funzione, all'inizio si ipotizzò di intervenire sull'obesità tramite la leptina, a seguito del suo clonaggio realizzato nel 1994 dal gruppo di Jeffry Friedman alla Rockefeller University di New York. In particolare, dato che topi obesi geneticamente privi di leptina (detti topi ob/ob) dimagrivano in seguito a trattamento con leptina, si immaginò che essa potesse ridurre il peso corporeo negli individui obesi.
L'entusiasmo per aver trovato una molecola capace di combattere l'obesità venne però rapidamente smorzato dalla scoperta che la maggior parte degli individui obesi non sono geneticamente deficitari di leptina come i topi ob/ob. Nell'uomo, infatti,l'obesità secondaria a deficit congenito di leptina si osserva solo sporadicamente, in uno sparuto numero di soggetti marcatamente obesi. Gli individui geneticamente privi di leptina mangiano compulsivamente per l'assenza del segnale di sazietà normalmente impartito dalla leptina. Se trattati con leptina, dimagriscono drasticamente, per cui possono beneficiare dell'uso terapeutico dell'ormone per ridurre l'obesità. Dato che la leptina aumenta il metabolismo basale e ripristina i circuiti cerebrali che regolano l'assunzione di cibo solo negli individui che ne sono geneticamente privi, il trattamento con leptina di soggetti obesi ma non affetti dal deficit genetico non dà risultati apprezzabili.
NUTRIZIONE, TESSUTO ADIPOSO E RISPOSTA IMMUNITARIA

Gli organi del sistema immunitario (midollo osseo, timo e linfonodi) sono immersi in tessuto adiposo. Oltre alla funzione di isolamento termico e di genesi di acidi grassi per la produzione di energia, il tessuto adiposo è coinvolto nella risposta immunitaria, e non solo in virtù della sua contiguità anatomica con gli organi linfoidi. La massa adiposa - che riflette le quantità di cibo assunte - può infatti influenzare direttamente il sistema immunitario attraverso la leptina. In condizioni di malnutrizione, l'abbassamento dei livelli di leptina provoca un peggioramnento delle funzioni immunitarie, sia negli animali da esperimento che nell'uomo. Una particolare forma di deficit alimnentare, la malnutrizione proteico-energetica, caratterizzata da una carenza di natura proteica ma non calorica, colpisce circa un miliardo di persone, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo. Questa malnutrizione causa una significativa riduzione del grasso corporeo e un conseguente calo della leptina che a sua volta determina una riduzione della secrezione di alcune citochine, molecole essenziali nei meccanismi di difesa dalle infezioni e di importanza centrale nell'equilibrio del sistema immunitario.
L'immunodeficienza che si accompagna alla malnutrizione può essere in parte influenzata dal contributo della leptina alla risposta immunitaria. Che la nutrizione contribuisca a proteggere dalle infezioni lo si deduce anche dal fatto che in concomitanza con le migliorate condizioni socio-economiche, igieniche e alimentari del XX secolo si è assistito ad una ridotta incidenza di malattie infettive specie nelle nazioni più progredite.
Nello stesso periodo si è però registrato un aumento dell'incidenza di alcune malattie autoimmuni. Queste patologie - come la sclerosi multipla ed il lupus eritematoso sistemico - sono caratterizzate da un sistema immunitario "iperfunzionante" che riconoscendo come estranei i propri tessuti e organi, li attacca, provocando infiammazione cronica e danni irreversibili. Nell'analisi della relazione che lega suscettibilità ad autoimmunità e infezioni devono essere presi in considerazione diversi fattori, ma il collegamento fra stato nutrizionale e risposta immunitaria mediato dalla leptina potrebbe essere un tassello importante per sviluppare nuove possibilità di intervento terapeutico nell'autoimmunità. In particolare, la riduzione calorica e il conseguente abbassamento della produzione di leptina potrebbero esercitare effetti positivi sul controllo dell'autoimmunità, dato che il digiuno dei topi blocca o ritarda lo sviluppo di malattie autoimmuni.
Bisogna comunque tener conto del fatto che allo stesso tempo il digiuno riduce le capacità dell'organismo di combattere le infezioni (anche perché la riduzione di leptina deprime significatamene la risposta immunitaria mediante i linfociti T). Per questo, occorre considerare comunque con grande vaglio critico un possibile approccio nutrizionale per il controllo (parziale) delle patologie autoimmuni.
LEPTINA E IMMUNITA'

Da un punto di vista strutturale e funzionale, la leptina ha caratteristiche simili sia agli ormoni che ai mediatori della risposta immunitaria chiamati chitochine. Come ormone, la leptina aumenta il metabolismo basale (regola lo stato nutrizionale di ogni individuo inibendo l'assunzione di cibo), e influenza sia il sistema endocrino che la funzione riproduttiva. Individui geneticamente privi di leptina sono obesi, sterili e presentano numerose disfunzioni endocrine ed immuni. In tali individui, il trattamento con leptina non solo provoca drastica riduzione del peso corporeo, ma normalizza altresì le funzioni riproduttiva, endocrina ed immunitaria, suggerendo che la leptina possa influenzare direttamente o indirettamente tutti questi aspetti.
Ma la leptina ha anche funzioni di mediatore della risposta immunitaria. I topi ob/ob - che hanno come unico difetto la mancanza congenita di leptina - non solo sono obesi, ipotermici e sterili ma anche immunodepressi, incapaci di sviluppare risposte infiammatorie adeguate e particolarmente suscettibili alle infezioni. Questi aspetti sono da collegare direttamente al fatto che questi animali hanno un numero ridotto di linfociti T, cellule di importanza cruciale nella risposta immunitaria cui si associa ipotrofia secondaria di organi quali i linfonodi e il timo. La leptina agisce infatti sia sui linfociti T "vergini" (già stimolati, per esempio da un'infezione), e l'assenza di leptina crea anomalie qualitative e quantitative dei linfociti T in toto. La somministrazione di leptina a topi ob/ob ripristina la risposta immunitaria, in aggiunta al peso corporeo e alla fertilità.

FRENARE L'AUTOIMMUNITA'

In condizioni normali, la concentrazione di leptina nel sangue è proporzionale alla quantità di grasso corporeo per cui soggetti magri hanno bassi livelli basali di leptina in circolazione mentre individui obesi ne hanno livelli elevati. Esiste inoltre una marcata differenza fra i due sessi: a parità di massa adiposa le femmine hanno livelli di leptina circolante 5 - 10 volte più alti dei maschi. Dato che la leptina è più alta nelle donne, si è ipotizzato che essa possa contribuire all'aumento di suscettibilità alla malattie eutoimmuni frequenti nel sesso femminile. Sebbene si sappia da tempo che gli ormoni sessuali contribuiscono alla patogenesi delle malattie autoimmuni - in quanto gli estrogeni (ormoni sessuali femminili) favoriscono l'infiammazione, mentre gli androgeni (ormoni sessuali maschili) la inibiscono - nuovi dati sembrano suggerire che la leptina possa avere un ruolo nella patogenesi delle malattie autoimmuni legate al sesso. Infatti, il trattamento con leptina di ceppi di topi in cui le femmine sviluppano encefalite autoimmune (una malattia simile alla sclerosi mutipla umana) e in cui i maschi sono naturalmente protetti, causa malattia più grave del normale nelle femmine e un aumento di suscettibilità nei maschi, la cui probabilità di ammalarsi diventa paragonabile a quella delle femmine.
Inoltre, i topi predisposti a sviluppare diabete mellito autoimmune si ammalano di diabete molto più rapidamente se vengono trattati con leptina. Allo stesso modo, anche i topi ob/ob - che sono normalmente resistenti all'encefalite autoimmune a causa del deficit di leptina - divengono suscettibili alla malattia come i topi normali, non leptino-deficenti, allorché venga loro somministrata leptina. Gli studi condotti su altre patologie autoimmuni - come l'artrite sperimentale, la colite e l'epatiti autoimmuni, hanno evidenziato anche un coinvolgimento diretto della leptina in tali patologie. Nel complesso, questi studi sui topi suggeriscono che un aumento della leptina possa favorire lo sviluppo di patologie autoimmuni in soggetti predisposti.
Ugualmente interessante è l'osservazione che il digiuno o un ridotto apporto calorico, che riducono i livelli di leptina circolante, possono ridurre l'infiammazione del sistema nervoso nei topi affetti da encefalite autoimmune. Sebbene sia noto da tempo che il digiuno migliora il quadro clinico di malattie autoimmuni quali il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reomatoide e la sclerosi multipla, solo grazie a recenti dati sull'encefalite autoimmune si è pototo capire che gli effetti positivi della riduzione calorica sulla progressione della patologia autoimmune possano essere imputabili, almeno in parte alla leptina. Questa scoperta permetterà di elaborare nuove strategie terapeutiche basate sull'impiego di sostanze in grado di bloccare o contrastare l'effetti della leptina per tentare di migliorare la prognosi di alcune malattie autoimmuni per le quali le attuali terapie non sono ottimali ai fini dell'evoluzione della malattia.

(Autori: Giuseppe Matarese ricercatore CNR Napoli, Antonio La Cava ricercatore Università della California a Los Angeles)

IN SINTESI

§ La leptina è una proteina prodotta dal tessuto adiposo, che negli ultimi anni ha dimostrato di svolgere funzioni che vanno dall'inibizione dell'appetito alla stimolazione dl sistema immunitario.
§ Recenti studi condotti su modelli animali, e in particolare su topi predisposti a sviluppare malattie autoimmuni, suggeriscono che si possano elaborare strategie terapeutiche contro questo tipo di patologia limitando i livelli di leptina nel circolo sanguigno.

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