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METHOTREXATE: MEGLIO SOTTOCUTE O ORALE?

METHOTREXATE: MEGLIO SOTTOCUTE O ORALE? - MALATTIE REUMATICHE

Methotrexate nell'artrite reumatoide: meglio la somministrazione sottocute o quella orale?

 

E' ancora attuale il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) con il metotressato (MTX)? Quanto contano alcuni aspetti quali la posologia, il timing e la modalità di somministrazione? Ci sono ricadute da questi aspetti in termini di efficacia e di safety? Lo abbiamo chiesto al dott. Gerolamo Bianchi (Direttore medico della Struttura Complessa di Reumatologia presso l'ASL3 Genovese, Genova) che allo studio di questa molecola ha dedicato parte della sua prestigiosa attività scientifica.

 

E' ancora attuale il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) con il metotressato (MTX)? Quanto contano alcuni aspetti quali la posologia, il timing e la modalità di somministrazione? Ci sono ricadute da questi aspetti in termini di efficacia e di safety?

 

Lo abbiamo chiesto al dott. Gerolamo Bianchi (Direttore medico della Struttura Complessa di Reumatologia presso l'ASL3 Genovese, Genova) che allo studio di questa molecola ha dedicato  parte della sua  prestigiosa attività scientifica: dal coordinamento dello studio MARI (Metotressato nella terapia dell’Artrite Reumatoide: studio osservazionale Italiano) (1,2) - “un'istantanea” della situazione relativa all'impiego di questo farmaco nel nostro Paese per la cura dell'AR - alla pubblicazione di un'interessante review che ha studiato i fattori che possono ottimizzare i benefici derivanti dal trattamento, sia dal punto di vista dell'efficacia sul decorso della malattia  che della safety.

 

Dottor Bianchi, quale posto occupa attualmente il metotressato (MTX) nella terapia dell'artrite reumatoide (AR)?

 

Direi che il MTX nonostante “l'anzianità di servizio”, non solo è un farmaco attuale nella terapia dell'AR, ma rappresenta, a tutt'oggi, il “farmaco ancora” al quale i reumatologi devono fare riferimento in prima battuta.

E che questo farmaco abbia un ruolo centrale e ancora insostituibile nella terapia dell'AR lo dimostra anche il fatto che le prossime linee guida EULAR relative al trattamento dell'AR, presentate a giugno dello scorso anno in anteprima, ribadiscono l'importanza di MTX come opzione terapeutica “di attacco”, da iniziare il più rapidamente possibile e in monoterapia. Infatti, gli estensori delle linee guida hanno evidenziato come la triplice terapia di combinazione con sulfasalazina e idrossiclorochina non abbia prodotto dati migliori di efficacia rispetto alla monoterapia con MTX, e si associ anche ad una maggior incidenza di effetti collaterali.

 

E' soddisfacente l'utilizzo del metotressato (MTX) da parte dei reumatologi italiani ?

 

I dati provenienti dallo studio MARI, che ho avuto l'onore di coordinare, ci dicono che ci sono ampi margini di miglioramento che si possono attuare.

 

Quali sono i fattori emersi da questo studio responsabili del non ottimale utilizzo di questo farmaco?

 

Fondamentalmente due: il sotto-dosaggio (sia durante la fase della terapia di attacco che in quella di mantenimento) che l'esistenza di un tempo di latenza troppo lungo tra la diagnosi e l'inizio della terapia. E' questo quanto è emerso, sostanzialmente, dallo studio MARI, una survey multicentrica dei pazienti italiani con AR, in trattamento con MTX per almeno 12 mesi in 60 unità reumatologiche distribuite sul territorio nazionale.

Dall'analisi dei dati, ottenuta su questi pazienti trattati con MTX orale o somministrato per via parenterale, con un'anzianità di malattia elevata – e quindi stabilizzati e in cura da molto tempo - è emerso, infatti, che solo il 36% di questi aveva iniziato tempestivamente il trattamento assegnato (3-6 mesi dalla diagnosi di malattia), a fronte di un 48% di pazienti che avevano cominciato ad assumere il farmaco decisamente più tardi (12 mesi dalla diagnosi).

Non solo: lo studio ha evidenziato anche che la dose media settimanale di MTX utilizzata dalla maggior parte dei pazienti era tra i 10 ed i 12,5 mg, un valore decisamente inferiore rispetto a quello attualmente raccomandato dalle linee guida vigenti (starting dose: 15-20 mg/settimana e poi dosi crescenti fino alla massima dose efficace o tollerata).

 

Quali sono le ragioni di questo sub-ottimale utilizzo del metotressato (MTX) da parte dei reumatologi italiani?

 

Alla base di questo timore ad utilizzare i dosaggi raccomandati di MTX, vi sono, innanzitutto, motivazioni legate alla paura di provocare nel paziente effetti collaterali.

Il MTX, infatti, nasce come antitumorale ed esplica questa funzione inducendo un meccanismo di tossicità cellulare, grazie all'inibizione dell'acido folico. Gli effetti collaterali legati al farmaco sono quasi tutti legati a questo meccanismo.

Ma i dosaggi utilizzati in oncologia sono ben altra cosa rispetto a quelli utilizzati in reumatologia: in quanto il MTX, come antitumorale, è utilizzato generalmente a dosaggi dieci volte superiori.

Non solo: il meccanismo d'azione coinvolto, durante l'impiego del MTX in reumatologia, è diverso da quello legato all'azione anti-tumorale, essendo legato all'accumulo dei poliglutammati nella cellula. Tale accumulo va ad interferire con il metabolismo dell'adenosina, innalzandone i livelli. Quando questo avviene, si mettono in moto gli effetti di immunomodulazione del farmaco che servono a giustificare gli effetti positivi osservati nell'artrite.

E che i meccanismi d'azione coinvolti per l'azione antitumorale e immunomodulante siano diversi lo dimostra anche il fatto che alcune metanalisi Cochrane recenti hanno dimostrato come sia possibile ridurre la tossicità cellulare del MTX, senza ridurne l'efficacia nell'AR, mediante supplementazione di folina.

 

Si è parlato dell'importanza del dosaggio corretto di metotressato da impiegare per avere la migliore efficacia del trattamento, Quanto è importante, invece, la modalità di somministrazione?

 

Lo è quanto il discorso appena fatto sui tempi di somministrazione e la posologia.

Come dimostrano vari studi, recensiti in una review che abbiamo pubblicato lo scorso anno, la biodisponibilità del MTX dipende sia dalla dose che dalla via di somministrazione.

Dall’analisi della letteratura è emerso che, a parità di dosaggio somministrato, la formulazione sottocute di MTX si caratterizza per una maggiore biodisponibilità e una minore variabilità di concentrazione rispetto alla forma orale del farmaco. Ciò si verifica a dosaggi superiori a 12-15 mg/settimana, quando l'assorbimento del farmaco per os si riduce significativamente (l'effetto plateau della formulazione orale viene raggiunto a dosaggi >15 mg/settimana).

Non solo: dalla letteratura è emerso che la formulazione sottocute di MTX mostra un incremento dose-dipendente della biodisponibilità fino a dosaggi elevati (25 mg/settimana).

Da quanto appena detto, ne consegue che, utilizzando il MTX in formulazione orale al dosaggio raccomandato  (>15 mg/settimana), si rischia di utilizzare, semplificando,  una dose di farmaco  orientativamente pari all'80% della dose totale effettiva.

 

Alla luce di questi risultati, ci sono dati clinici sulle ricadute, in termini di efficacia e di safety, derivanti dalla scelta della modalità di somministrazione di metotressato (MTX)? 

 

Certo! I clinical trial e gli studi condotti nella pratica clinica reale recensiti nella review dimostrano come la formulazione sottocute di MTX sia superiore alla formulazione orale in termini di efficacia clinica (punteggio DAS28 e risposte ACR) nei pazienti naive al MTX con AR in fase iniziale e nei pazienti sottoposti a switch terapeutico dalla formulazione orale a quella sottocutanea in ragione di fallimento terapeutico pregresso, mancanza di efficacia e/o insorgenza di eventi avversi.

Inoltre, la formulazione sottocute di MTX mostra un miglior profilo di tollerabilità della formulazione orale, con una riduzione di incidenza di eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale.

 

Per concludere, ci sono ancora altri aspetti che andrebbero indagati per ottimizzare l'utilizzo del metotressato (MTX) in Reumatologia?

 

Un aspetto da approfondire è senz'altro quello dell'ottimizzazione del timing  di somministrazione del farmaco, al fine di raggiungere, in tempi brevi, livelli di poliglutammato tali da innescare l'azione immunomodulante del MTX.

E' nota, infatti, l'esistenza di un ritardo di insorgenza degli effetti immunomodulatori di MTX, che suggerisce di adottare un approccio posologico di “step-up” della posologia, previa verifica di efficacia a 2-3 mesi dalla somministrazione della “starting dose” o della dose precedente.

 

Come è possibile conciliare questi due aspetti?

 

E' questa la domanda a cui cercherà di dare una risposta STEMETRA (Step-down Metotrexate in Rheumatoid Arthritis), uno studio da me coordinato, come lo studio MARI, e supportato in modo non condizionante da Alfa Wassermann, che si propone di verificare la validità di un approccio di trattamento opposto a quello vigente.

Attualmente lo “step-up”, prevede la titolazione verso l'alto della dose di MTX nell'arco di 12 settimane, a partire da una dose iniziale di 15 mg/settimana.

Lo STEMETRA al contrario prevede di partire con la somministrazione di MTX sottocute ad un dosaggio elevato (50 mg/settimana), da titolare verso il basso, con dosi dimezzate ridotte a periodicità mensile (25 mg/settimana, e poi 12,5 mg/settimana).

L'obiettivo è quello di sfruttare l'elevata biodisponibilità del  MTX sottocute a dosaggi elevati, per raggiungere più rapidamente i livelli di poliglutammato tali da innescare tempestivamente l'azione immunomodulante del farmaco.

Attualmente è in corso lo studio pilota che sta saggiando la tollerabilità di questo approccio di trattamento e i risultati preliminari fanno ben sperare.

Una volta che avremo dimostrato la buona tollerabilità del farmaco, partiremo con lo studio randomizzato e controllato vero e proprio, che metterà a confronto i due schemi di titolazione della dose del MTX, per stabilire quale sia il migliore.

 

Nicola Casella - Febbraio 2017

Fonte: http://www.pharmastar.it

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