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STORIA DELLE MALATTIE REUMATICHE

STORIA DELLE MALATTIE REUMATICHE - MALATTIE REUMATICHE
--100 milioni di anni fa. In fossili di rettile natante si trovano segni di osteoartrosi.
2 milioni di anni fa. In uno scheletro umano si trovano segni di osteoartrosi.
5000 anni fa. Lo scheletro dell’uomo preistorico di Giava mostra segni di osteoartrosi alla colonna vertebrale.
3000-1000 a.C. Scheletri di indigeni del Nord America vissuti in Alabama, con segni di artrite reumatoide, suggeriscono l’ipotesi che i coloni che andavano e venivano tra l’Europa e le colonie del New England possano avere contratto il virus o il batterio scatenante la risposta autoimmune che distrugge le cartilagini.
100 a.C.-200 d.C. Mummie egiziane, dissepolte da ricercatori francesi nel villaggio di Ain Labakha, mostrano chiari segni di artrite reumatoide e deformità ossee.
30 d.C. Celso descrive i segni cardine dell’infiammazione: rubor (arrossamento), calor (aumento della temperatura), tumor (edema) e dolor (dolore). Anni dopo si aggiungerà anche la functio laesa (impotenza funzionale).
X-XI secolo. Il biografo dell’Imperatore Costantino I descrive l’imperatore costretto a letto con le articolazioni delle ginocchia, dei gomiti e delle dita gonfie, doloranti e deformate, sintomi della poliartrite simil-reumatoide.
XV secolo. Nel suo famoso capolavoro, La Nascita di Venere, il pittore del Rinascimento italiano Sandro Botticelli dipinge deformità simili a quelle riscontrabili nei pazienti affetti da artrite reumatoide.
1684. Antoni van Leeuwenhoek, inventore del microscopio, descrive per primo i cristalli di acido urico trovati nelle articolazioni di pazienti che soffrono di gotta.
1785-1800. Prima indiscutibile descrizione di pazienti con artrite reumatoide in una tesi scritta da un medico parigino. Prima di questa data non esistono descrizioni così accurate della malattia.
1835. Il chimico francese Charles F. Gerhardt sintetizza una formulazione instabile di acido acetilsalicilico derivata dalla corteccia della betulla.
1897. Il tedesco Felix Hoffman, della Bayer, mette a punto una formulazione stabile di acido acetilsalicilico con minori effetti collaterali, dopo che suo padre sofferente di artrite si lamentava dell’irritazione allo stomaco provocata dal farmaco anti-infiammatorio allora maggiormente in uso: l’acido salicilico.
1899. La Bayer immette sul mercato la prima compressa di acido acetilsalicilico, venduta con il nome commerciale di Aspirina.
Acido acetil salicilico
Peso Molecolare: 180,2 g/mol
Car. Organolettiche: polvere cristallina bianca o cristallina incolore, quasi inodore,sapore acido
Solubilità: poco solubile in H2O, molto solubile in alcool, solubile in etere e CHCl3
Punto di fusione: 141-144 °C.
Conservazione: al riparo dalla umidità (altrimenti si idrolizza lentamente)
Categoria terapeutica: antiinfiammatorio, antipiretico, antalgico, antiaggreg.piastrinico
Dall'inizio del XX secolo fino ai giorni nostri, la magica compressa è diventata di uso comune quale sollievo del dolore.
Nel frattempo vengono però scoperte nuove e diverse capacità terapeutiche, come nelle malattie infiammatorie, nell’artrite reumatoide e l’osteoporosi, nella prevenzione degli attacchi di cuore, nella protezione dell’apoplessia e della trombosi venosa, quindi un farmaco di semplice composizione che svolge una funzione analgesica e terapeutica che va dal mal di testa alla sciatica, dal mal di denti alle nevralgie fino agli usi dinanzi menzionati
I meccanismi d'azione, all'inizio poco conosciuti, sono stati chiariti: la sua azione analgesica e antinfiammatorio ha a che fare con la capacità di interferire sul metabolismo dell'acido arachidonico, e quindi sul sistema che favorisce la trasmissione del dolore.
1919. La Bayer perde la proprietà del marchio Aspirina, come conseguenza delle concessioni della Germania agli Alleati alla fine della prima guerra mondiale. L’aspirina diventa da allora un farmaco generico sia negli Stati Uniti sia in Gran Bretagna
Anni Trenta. Si scopre casualmente che le iniezioni di sali d’oro aiutano ad alleviare i sintomi dell’artrite reumatoide, con un meccanismo ignoto. Anche se i sali d’oro non alleviano immediatamente il dolore o non dimostrano un effetto antinfiammatorio, riescono a modificare il processo di distruzione progressiva delle articolazioni. Questi composti vengono classificati come farmaci antireumatici che modificano la malattia (DMARDs - disease modifying antirheumatic drugs) e vengono largamente usati per curare l’artrite reumatoide. Sfortunatamente, l’uso dei sali d’oro si associa a numerosi effetti collaterali, quali eritemi e danni renali.
SALI D’ORO INTRAMUSCOLARI (Fosfocrisolo, Tauredon). Sono molecole ad azione lenta scarsamente attive in monoterapia, ma talvolta impiegati in schemi associativi. Gli effetti collaterali più temibili sono l’eritrodermia e la mucosite, la proteinuria (fino alla sindrome nefrosica) e la piastrinopenia. La reversibilità di tali effetti collaterali è correlata al loro precoce riconoscimento con immediata sospensione del farmaco. Esame emocromocitometrico completo ed esame urine completo sono raccomandati almeno una volta al mese. Rispetto al passato noi impieghiamo raramente questi farmaci nelle fasi precoci di malattia.

1936. Edward Kendall, della Mayo Foundation, isola per primo dalla corteccia surrenale il cortisolo, un ormone con proprietà anti-infiammatorie. Negli anni seguenti la scoperta porta alla messa a punto di varie forme di cortisolo sintetico, tra cui il cortisone, un trattamento largamente usato per l’artrite reumatoide.

 
 
CORTISONE

 
Ormone corticosteroide prodotto dalla parte corticale delle ghiandole surrenali, dotato di un'azione antinfiammatoria spiccata appartiene al gruppo dei glucocorticoidi. È il 17- idrossi-11-desossicorticosterone o composto E di Kendall e appartiene al gruppo degli steroidi (v. formula di struttura). Il cortisone è anche un composto di sintesi ad uso farmaceutico e rappresenta il capostipite di numerosi farmaci ad azione antinfiammatoria.
La scoperta del cortisone nell’organismo avvenne nel 1935 e si deve al patologo statunitense Philip S. Hench e al biochimico statunitense Edward Calvin Kendall che, nel periodo tra il 1930 e il 1938, isolarono numerosi ormoni prodotti dalla corteccia delle ghiandole surrenali. I due ricercatori inizialmente denominarono la nuova sostanza composto E; il nome cortisone fu attribuito ad essa solo in seguito, quando tra il 1948 e il 1949, esso fu sperimentato su pazienti sofferenti di artrite. La sintesi del cortisone da impiegare come farmaco veniva inizialmente effettuata a partire dalla bile di bovino; in seguito, furono usate come precursori sostanze di origine vegetale, come alcuni estratti di agave, e in tal modo si riuscì a ottenere maggiori quantità di farmaco a prezzi più bassi. La prima sintesi industriale del cortisone si ebbe nel 1951. Da allora, sono stati ottenuti numerosi derivati di questo ormone, che hanno permesso di allargare lo spettro di applicazione e sono risultati più sicuri, perché producono meno effetti collaterali dei primi farmaci a base di corticosteroidi.
Il cortisone ha dato risultati talvolta spettacolari nel trattamento della poliartrite cronica evolutiva, del reumatismo articolare acuto, del lupus eritematoso acuto diffuso, della gotta, ecc. La somministrazione di questa sostanza non è tuttavia sempre senza pericolo e richiede un regime e una sorveglianza medica stretta. Inoltre i suoi effetti terapeutici sono sintomatici e cessano spesso con la fine del trattamento. Il cortisone viene somministrato in dosi fisiologiche nell'insufficienza corticosurrenale primitiva o di origine ipofisaria e in dosi più elevate nella lotta contro le infiammazioni, le allergie, certe malattie del sangue, ecc. Al cortisone si aggiungono, nella pratica terapeutica, vari composti di sintesi da esso derivati.

1948. Negli Stati Uniti viene fondata l’Arthritis Foundation, come l’unica organizzazione sanitaria nazionale di volontariato dedicata al supporto di pazienti affetti da uno dei 100 diversi tipi di artrite o malattie correlate
1949. Philip Hench, ancora della Mayo Foundation, comunica formalmente alla comunità scientifica che il cortisone, un corticosteroide sintetico derivato dalla ghiandola surrenale, possiede proprietà antinfiammatorie. Da questo momento in poi, l’aspirina e altri composti analoghi saranno definiti farmaci antinfiammatori non steroidei o Fans.
Oltre al "fiorire" degli antibiotici il secondo dopoguerra vide anche la commercializzazione del cortisone (1949), frutto delle laboriosissime ricerche di Edward C. Kendall (1886-1972). Nei quindici anni precedenti Kendall, che lavorava alla Mayo Clinic di Rochester, alimentò le sue indagini sulla porzione corticale delle ghiandole surrenali barattando i rifornimenti di ghiandole surrenali di bue (150 t in tutto) con l'adrenalina pura che isolava dalla porzione midollare. Lo scienziato americano chiamò con le lettere dell'alfabeto i composti cristallini che man mano andava isolando; il composto E (chiamato poi cortisone) si dimostrò essere un potente antiinfiammatorio. L.H. Sarett, dei laboratori della Merck, mise a punto nel 1944 una prima sintesi che necessitava di 37 passaggi prima di giungere al prodotto finale; pur semplificato, al momento della commercializzazione il processo era ancora il più complesso mai portato nelle condizioni di produzione industriale. Al primo cortisone commerciale contribuì anche un prodotto semisintetico, a cui si giungeva impiegando come materiale di partenza un composto della famiglia degli sferoidi, presente nella bile bovina, l'acido desossicolico.

1950. Edward Kendall, Philip Hench e Tadeus Reichstein vengono insigniti del premio Nobel per la Medicina per l’isolamento degli steroidi - in particolare del cortisolo - dalla ghiandola surrenale e per la loro applicazione terapeutica nei pazienti affetti da artrite.
1955. È disponibile l’acetaminofene o paracetamolo, come analgesico su prescrizione medica, in grado di ridurre la febbre, ma privo di attività antinfiammatoria.
1960. Negli Stati Uniti l’acetominofene o paracetamolo diventa un farmaco da banco.
1964. Boots, un’azienda farmaceutica inglese, inizia la vendita in Gran Bretagna dell’ibuprofene, il primo Fans su prescrizione medica, con il nome commerciale Brufen. L’ibuprofene, due volte più potente dell’aspirina, allevia il dolore dando minori disturbi gastrici.
1971. Sir John Vane scopre che l’aspirina e gli altri Fans bloccano la produzione di prostaglandine inibendo l’enzima cicloossigenasi e con questo meccanismo contrastano il processo infiammatorio.

1974. L’ibuprofene compare anche nelle farmacie statunitensi.
1975. Searle sviluppa il primo analogo sintetico di una prostaglandina, il misoprostol, con l’intento di reintegrare le prostaglandine protettive gastriche (la cui produzione viene inibita dai Fans) e quindi di prevenire le ulcere gastriche da essi causate.
1981. Si scopre che la malattia di Lyme, una patologia artritica invalidante che colpisce le articolazioni, viene trasmessa all’uomo dal morso delle zecche che parassitano i cervi. Il germe responsabile, Borrelia burgdorferi, viene isolato per la prima volta a Lyme nel Connecticut.
1982. Sune Bergstrom, Bnegt Samuelsson e John Vane ricevono il premio Nobel per la Medicina per le loro ricerche pionieristiche che hanno portato all’identificazione e alla caratterizzazione delle prostaglandine.
1984. Negli Stati Uniti l’ibuprofene diventa il primo Fans da banco.
1986. Termina nel mondo il brevetto Boots per l’ibuprofene. Oltre alla diffusione di generici e di marchi di secondo piano, altre aziende – quali Johnson & Johnson, Sterlin Drug e Upjohn – lanciano prodotti a base di ibuprofene. 1989. Lederle mette in commercio negli Stati Uniti il metotrexate per il trattamento di gravi forme di artrite reumatoide. E' la prima volta che questo farmaco, usato da 40 anni per la chemioterapia antitumorale, viene ufficialmente approvato per l’utilizzo nell’artrite reumatoide. Il metotrexate, classificato come DMARDs, ossia come farmaco in grado di modificare la malattia, era considerato allora quale ultima spiaggia per pazienti in cui le altre terapie antireumatiche hanno fallito, mentre oggi è il farmaco standard per una terapia precoce e aggressiva, nell’intento di rallentare la progressione dell’artrite reumatoide.
METHOTREXATE. E’ il farmaco che ha raccolto i maggiori consensi di provata efficacia terapeutica nell’AR. La posologia efficace varia tra 10 e 20 mg/settimana per os o per via i.m. I boli e.v. sono generalmente gestiti in day-hospital. Può essere validamente associato, con incremento di efficacia anti-reumatica, a Idrossiclorochina, Sali d’oro, Sulfasalazina, Ciclosporina. Il farmaco è teratogeno ed è necessario porre in atto una appropriata contraccezione, nelle donne in età fertile, al fine di prevenire il danno embrio-fetale. Sia per l'uomo che per la donna che assumono Methotrexate è sconsigliato indurre o intraprendere una gravidanza prima di tre mesi dalla sospensione. L’assunzione contemporanea di alcoolici o FANS può condizionare danno epatitico tossico anche grave. L’epatite (con ipertransaminasemia) è estremamente frequente in soggetti con HBsAg o HCV-Ab; in tali pazienti ne è sconsigliato l’impiego. In taluni pazienti l’intolleranza gastrica del farmaco (nausea e vomito) è prevenuta dal concomitante impiego di vitamina B12. Sono infine descritte citopenie ematologiche (anemia macrocitica, leucopenia) che possono essere prevenute dalla assunzione di folati. Impieghiamo questo farmaco fin dalle fasi più precoci di malattia. E' generalmente ben tollerato ed è gradita al malato la singola assunzione settimanale. Si raccomanda (il farmaco fa incrementare i valori di omocisteinemia) di impiegare acido folico almeno 3 giorni la settimana, a distanza dall'assunzione del Methotrexate.
1989-1990. L'équipe di ricercatori diretta dal farmacologo americano Philip Needleman ipotizza che l’enzima ciclossigenasi esista in due isoforme: la Cox-1 e la Cox-2. Si scopre che la Cox-1 è un enzima housekeeper che aiuta a proteggere vari organi e apparati tra cui la mucosa dello stomaco. La Cox-2 pare invece indotta da un’endotossina (una sostanza infiammatoria trovata nei batteri) e sembra essere completamente bloccata da corticosteroidi naturali che si trovano nelle ghiandole surrenali.
La Cox-2, anche se non reperibile nella maggioranza dei tessuti, aumenta drammaticamente in risposta agli stimoli infiammatori, come le prostaglandine implicate nell’artrite. Questa scoperta avvia la ricerca di una nuova classe di farmaci chiamati inibitori specifici della Cox-2.
1991. Viene clonato il gene della Cox-2, confermando che era corretta l’ipotesi di Needleman circa l’esistenza di due distinte isoforme di ciclossigenasi.
1993. Searle introduce il primo farmaco antinfiammatorio di associazione: diclofenac (un Fans) racchiuso in un involucro di misoprostol, prostaglandina sintetica che aiuta a proteggere la mucosa dello stomaco dalla formazione di ulcere.
1995. Una molecola messa a punto nei laboratori Searle, celecoxib, disegnata per essere un inibitore specifico della Cox-2, viene somministrata per la prima volta a un essere umano.
1997. L’aspirina celebra il suo centesimo compleanno. E oltre 40 milioni di americani soffrono per oltre 400 forme diverse di artrite.
1998. Nel suo World Report 1998, l’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) stima in circa 355 milioni le persone che soffrono nel mondo di osteoartrosi e artrite reumatoide. L’Oms ritiene di poter dare una nuova classificazione per gli inibitori specifici della Cox-2, una volta che il primo farmaco di questa nuova classe riceva l’approvazione ufficiale
1999. Nel mese di gennaio viene messo in commercio prima negli Stati Uniti poi in decine di altri Paesi (tra cui Canada, Svizzera, America Latina) celecoxib, il primo inibitore specifico della Cox-2, indicato come terapia per la cura dell’artrosi e dell’artrite reumatoide. In Italia, le persone affette da malattie osteo-articolari di tipo cronico-evolutivo potenzialmente invalidanti sono circa 5,5 milioni.
2000 e oltre. Il 18 settembre celecoxib compare sugli scaffali delle farmacie italiane. Dal momento che la popolazione globale continua a invecchiare, è prevedibile che l’osteoartrosi e l’artrite reumatoide rappresenteranno la sfida del terzo millennio per quanto riguarda le patologie croniche.

 
Principali fonti di riferimento:
http://www.pharmaciaitalia.it

http://www.minerva.unito.it

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